研究グループ:研究内容

難治癌リキッドバイオプシー研究グループリーダー:黒田 顕慈

 がん細胞がもっている特定の遺伝子やタンパク質をターゲットとして作用する分子標的薬開発が進んでおり,がん治療成績の向上に寄与しています。我々の教室では、fibroblast growth factor receptor 2(FGFR2)が難治性スキルス胃癌細胞のドライバー分子であることを明らかにしており,新たな治療標的分子として注目しています。現在、胃癌を含め難治癌において、FGFR2シグナルなどの増殖因子受容体の意義や標的分子としての治療効果を研究しています。つまり、難治癌の代表であるスキルス胃癌や胆管癌はFGFR2遺伝子異常が関与していることが明らかになっています。我々の研究グループは、患者血液中のFGFR2陽性癌細胞の同定方法を開発し、FGFR2陽性癌細胞検出が難治癌診断や治療予測に有用か明らかにすることを目的としています。具体的には血中のFGFR2陽性細胞をフローサイトメーターにて同定し、FGFR2陽性細胞数と術後再発との関連性を検討しています。本研究により血液中FGFR2陽性癌細胞の検出手技が確立し難治癌診断としての有用性が明らかにされれば、癌検診やFGFR阻害剤の適応判断ツールとして臨床応用され、難治癌の治療成績向上に貢献すると期待しています。

難治癌リキッドバイオプシー研究

難治がんゲノム解析グループリーダー:西村 貞德

 次世代シークエンサー(NGS)の登場により,がんゲノム解析の技術が飛躍的に向上しています。スキルス胃癌は急速広範な増殖進展が特徴で、診断時には遠隔転移を伴うことが多い予後不良な難治癌であり、治療成績向上には転移制御機構を解明し、転移抑制剤の開発が必要です。しかし、スキルス胃癌の転移ドライバー分子は未だ同定されていません。そこで本研究は、スキルス胃癌の転移巣に着眼し、申請者らが独自に樹立したスキルス胃癌高転移細胞株やスキルス胃癌転移巣標本および癌関連線維芽細胞(CAF)を材料として、エキソーム解析およびトランスクリプトーム解析を行い、その結果から得られる有力な癌転移関連遺伝子候補から誘導されるスキルス胃癌転移巣特有の転移ドライバー分子を同定し、さらには転移抑制剤開発することを目的に研究を行っています。

難治がんゲノム解析

スキルス胃癌の微小環境構築研究グループリーダー:櫛山 周平

 スキルス胃癌は急速広範に増殖浸潤する極めて予後不良な難治癌です。スキルス胃癌の特徴の一つとして癌細胞周囲微小環境に出現する癌関連線維芽細胞(CAF: cancer-associated fibroblasts)の著明な増生があります。我々は、CAFの産生するfibroblast growth factor 7(FGF7)がスキルス胃癌細胞の細胞膜表面に発現するFGF receptor 2(FGFR2)に作用してスキル胃癌細胞増殖を促進することを明らかにしてきました。しかし一方で、FGFR2を発現するスキルス胃癌は20%程度であり、FGF7/FGFR2シグナル以外にも重要なシグナルの存在が示唆されます。そこで今回、CAFが産生するFGF7以外のスキル胃癌増殖因子を同定すること、さらにその増殖因子の阻害剤を用いた新規スキルス胃癌治療薬開発することを目的として、「癌関連線維芽細胞(CAF)由来の新規スキルス胃癌増殖促進因子の同定と治療法の開発」研究をおこなっています。

スキルス胃癌の微小環境構築研究

エクソソーム癌微小環境研究グループリーダー:杉本 敦史

 癌周囲微小環境におけるエクソソームの役割は未だ十分に解明されておりません。スキルス胃癌は高頻度に腹膜転移するため極めて予後不良です。我々は、スキルス胃癌細胞から産生される因子が癌細胞周囲の微小環境を増殖や転移しやすい環境に変化させていることを明らかにしてきました。細胞が分泌する50ー300 nmの小胞であるエクソソームにはDNA, RNA, microRNA, proteinなどが内包され、このエクソソームが癌微小環境の細胞間相互作用に関与していることがわかってきました。我々は、癌細胞や間質細胞のエクソソームがどの様に癌環境形成に関与しているかを解明し、新規癌治療法を開発する研究を行っています。腹膜転移の進展過程に胃癌細胞と腹腔を覆う腹膜中皮細胞との相互作用が示唆されますが、その機序は明らかにされていません。近年、細胞間相互作用に関与する物質としてエクソソームが注目されており、腹膜中皮細胞もエクソソームを分泌して胃癌細胞の転移能に影響を与えていると考えられます。実際、申請者は腹膜中皮細胞の分泌するエクソソームが胃癌細胞の遊走浸潤能を促進している事を確認しています。そこで胃癌細胞浸潤能を促進する中皮細胞エクソソーム内包分子の同定や、その内包分子の臨床病理学的意義の解明、およびエクソソームを標的とした胃癌腹膜転移制御法の探索を目的として研究を行っています。

エクソソーム癌微小環境研究

胃癌のドライバー遺伝子研究グループリーダー:瀬良 知央

 スキルス胃癌は急速広範に増殖進展する極めて予後不良の癌です。予後不良の一因として、スキルス胃癌はドライバー遺伝子が未だ十分には明らかにされていないことがあげられます。スキルス胃癌のドライバー遺伝子候補としてFGFR2増幅、CDH1変異、CD44-IGF1R融合遺伝子などが報告されていますが、これらの分子に対してスキルス胃癌に臨床承認された分子標的治療剤は未だありません。当教室独自に所有している次世代シークエンサー(Ion GeneStudio S5 system)にてRNA-seqを行い、スキルス胃癌の新規ドライバー遺伝子を発見することを目的とした研究に取り組んでおります。また、世界のがんゲノムデータベースを用いてもスキルス胃癌のドライバー遺伝子の同定の試みを行っております。

胃癌のドライバー遺伝子研究

CXCL1-CXCR2シグナル阻害剤による難治癌治療薬開発研究グループリーダー:山本 百合恵

 スキルス胃癌は間質組織の増生を伴いながら急速に進展し、予後不良な難治性の癌です。スキルス胃癌間質に存在する癌関連線維芽細胞(CAF)は癌細胞との相互作用によりスキルス胃癌増殖進展の一因となっています。CAFの起源細胞の一つとして骨髄由来間質細胞が癌組織に遊走し線維芽細胞に誘導されることが示唆され、また癌幹細胞もCAFの起源細胞の可能性が示唆されます。このような背景のもと、スキルス胃癌や胆道癌、膵癌などの難治癌の微小環境構築機序およびその機序に基づいた治療法の開発に取り組んでいます。具体的には、CXCL1-CXCR2シグナルは難治性癌組織のdesmoplastic reactionに関与することを明らかにしており、この研究成果を基に、難治癌の治療薬の開発研究に取り組んでいます。

>CXCL1-CXCR2シグナル阻害剤による難治癌治療薬開発研究

癌不均一性(がん多様性)研究グループリーダー:辻尾 元

 癌組織は病理学的および分子生物学的に多様性(不均一性)を示します。なかでも胃癌は癌関連分子の腫瘍内多様性が高頻度に見られ、抗癌剤不応性や耐性に関与していると考えられます。しかしながら、胃癌腫瘍内多様性と治療抵抗性との関連性や耐性機序については解明されていません。本研究グループは、胃癌組織内の分子生物学的な多様性を解析し、その分類グループと抗癌剤感受性との関連性を明らかにすることを目的とした。胃癌組織内の分子生物学的多様性分類による新しい抗癌剤治療レジメ作成を目指しています。腫瘍内不均一性の原因は癌細胞のみならず周囲微小環境にあると考えられる。そこで、癌細胞の腫瘍内不均一性の検討を、間質線維芽細胞の不均一性の観点からも検討し、その相関生を明らかにするする研究を行っています。この腫瘍内多様性の解析は胃癌治療耐性の解明や新規治療法開発に繋がると考えています。

癌不均一性(がん多様性)研究

留学

  • 西村 貞德
    (Weill Cornell Medicine, Rockefeller University Campus, New York:米国 2021年5月~予定)
  • 笠島 裕明
    (Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, CA:米国 2016年6月~2020年9月)
  • 三木 友一朗
    (Karolinska Institutet Biomedicum, ストックホルム:スウェーデン 2018年1月~2019年6月)

大阪市立大学大学院医学研究科倫理委員会承認研究課題

  1. 消化器腫瘍の増殖進展における遺伝子異常の解析
  2. 乳腺・内分泌腫瘍の増殖進展における遺伝子異常の解析
  3. 腫瘍の増殖進展に関与する脂質系シグナルの解析-多施設参加臨床研究-
  4. 消化器癌における腫瘍増殖に影響する因子の発現解析
  5. 組織アレイの作成
  6. 悪性腫瘍の増殖・進展に影響する因子の発現解析-多施設参加臨床研究-
  7. 消化器腫瘍患者における血中循環腫瘍細胞の検討
  8. 胃壁捺印細胞診または腹腔洗浄細胞診陽性症例を対象とした術中腹腔内大量洗浄の意義に関する第Ⅱ相試験
  9. 固形癌に対する腫瘍遺伝子網羅的解析結果に基づく分子標的治療薬選択に関する観察研究
  10. 進行・再発の難治性固形癌患者に対するOncomine Target Testシステムを用いたがん遺伝子パネル検査に関する研究-多施設参加共同研究-

以上の研究に関しては患者様から文書もしくは口頭で説明・同意を得て、実施をしております。既に研究にご参加頂いている患者様におかれましても研究の拒否をご希望される方は下記までご連絡下さい。

担当者:八代正和 : m9312510@med.osaka-cu.ac.jp

また上記の研究とは別に、患者さまへの侵襲や介入もなく診療情報等の情報のみを用い研究や、余った検体のみを用いるような研究については、国が定めた指針に基づき「対象となる患者さまのお一人ずつから直接同意を得る必要はありません」が、研究の目的を含めて、研究の実施についての情報を公開し、さらに拒否の機会を保障することが必要とされております。今後当研究室で行っている研究でオプトアウトを用いた臨床研究についても本ホームページを用いて公開させて頂きます。

研究費(研究代表者)

文部科学省科学研究費

  • 日本学術振興会 基盤研究(B)2018年度~2021年度 スキルス胃癌組織構築機序の解明と治療開発:骨髄細胞と癌幹細胞による間質形成の解析 (研究代表者 八代正和)
  • 日本学術振興会 平成23~26年度 基盤研究(B)低酸素微小環境における胃癌細胞の悪性形質獲得の機序解明と治療標的分子の探索(課題番号:23390329) (研究代表者 八代正和)
  • 平成20~22年度 基盤研究(C) スキルス胃癌に対する分子標的治療薬の開発および抗癌剤との併用効果の検討(課題番号:20591573) (研究代表者 八代正和)
  • 平成18~19年度 基盤研究(C)KGFR阻害剤およびTGFβR阻害剤を用いた胃癌転移の分子標的治療開発(課題番号:18591475) (研究代表者 八代正和)
  • 平成13~16年度 基盤研究(C)胃癌の腹膜播種性転移における周囲微小環境の影響とその分子機構の解析 (課題番号:13671329)

その他の省庁研究補助金

  • 平成22~25年度 がん研究開発費スキルス胃がん研究班. スキルス胃がんの浸潤・播種の機構と新規治療法の研究. キルス胃がん細胞株の樹立。浸潤・播種を制御する分子/薬剤の検索 財団等補助金
  • 平成29年度 戦略的研究 基盤研究 大阪市立大学 ススキルス胃癌細胞と癌関連線維芽細胞との相互作用に関わるシグナルの解明と新規治療法の開発
  • 平成26年度 戦略的研究 重点研究(B) 大阪市立大学 スキルス胃癌に対する分子標的治療薬の新規開発
  • 平成23年度新産業創生研究 大阪市立大学 難治癌の増殖進展に関与する脂質系分子メカニズムの解明と阻害剤の開発
  • 平成20年度 住友信託銀行公益信託 外科学研究助成金 FGF受容体阻害剤およびTGFβ受容体阻害剤を用いた胃癌転移に対する分子標的治療の開発
  • 平成20年度 財団法人大阪癌研究会 一般学術研究助成金 FGFR2 阻害剤およびTGFβ-R阻害剤を用いた胃癌分子標的治療の検討
  • 平成19年度 大阪市立大学特定研究奨励費 スキルス胃癌の増殖進展機序の解明と分子標的治療
  • 平成19年度 財団法人日本消化器病学会 研究助成 スキルス胃癌の病態に基づいた分子標的治療の開発
  • 平成19年度 佐川がん研究助成振興財団 スキルス胃癌の病態解明と分子標的治療の開発
  • 平成18年度 大阪難病財団医学研究助成 スキルス胃癌の病態と分子標的治療
  • 平成18年度 小林がん学術振興会 スキルス胃癌の腹膜播種性転移およびリンパ節転移に対する分子標的治療の開発
  • 平成16年度 大阪市立大学医学振興協会. 医学研究奨励助成 スキルス胃癌のリンパ節転移および腹膜播種性転移の病態解明と治療

共同研究

  • 共同研究 (平成25年度) (研究責任者:八代正和)ヒト胃癌細胞株の増殖能の解析
  • 共同研究 (平成23~25年度) (研究責任者:八代正和) 難治癌の増殖進展機序解明と分子標的阻害剤の開発
  • 共同研究 (平成24~25年度年度) (研究責任者:八代正和), Evaluating anti-tumor efficacy of anti-FGFR2 antibodies in human gastric cancer xenograft models.
  • 共同研究 (平成24年度) (研究責任者:八代正和), Analysis of the modifiers of sensitivity to FGFR inhibitors in gastric cancer cells.
  • 共同研究 (平成24年度) (研究責任者:八代正和)蛍光標識化OCUM-2MD3およびOCUM-12/Hypoを用いたin vivo同所移植モデル、転移モデル
  • 共同研究 (平成23, 24年度) (研究責任者:八代正和)Effect of an FGFR2 antibody on the gastric cancer.  Characterization the gastric cancer cells for their in vitro and in vivo prosperities with emphasis on the effect of RTK inhibition on cell signalling and tumor growth.

研究費(研究分担者)

文部科学省科学研究費

  • 2019年~2022年度 基盤研究(A) -難治癌バイオマーカー同定のためのエクソソーム自動センシングアレイシステムの開発(研究代表者 竹内俊文)
  • 2019年~2021年度 基盤研究(C) 難治口腔癌に対するウイルス療法の開発ー免疫チェックポイント阻害剤との併用療法(研究代表者 中原寛和)
  • 2019年~2021年度 基盤研究(C) 癌関連線維芽細胞のエクソソームが悪性黒色腫の増殖進展におよぼす影響と阻害剤の開発(研究代表者 元村尚嗣)
  • 平成26~29年度 基盤研究(B) -スキルス胃癌の難治性克服: 癌幹細胞のオートファジーと分子標的治療開発(研究代表者 平川弘聖)
  • 平成22~25年度 基盤研究(B) スキルス胃癌の病態と治療抵抗性の克服-癌幹細胞を標的として-(研究代表者 平川弘聖)
  • 平成19~21年度 基盤研究(C) VEGF受容体およびPDGF受容体をターゲットとした大腸癌の分子標的治療(課題番号:19591556) (研究代表者 山田靖哉)
  • 平成19~21年度 基盤研究(C) 膵癌に対する新しい分子標的治療 (課題番号:19591556) (研究代表者 仲田文造)
  • 平成18~21年度 基盤研究(B) スキルス胃癌の病態と分子標的治療 (課題番号:18390369) (研究代表者 平川弘聖)
  • 平成18~20年度基盤研究(C) TGF-βシグナル伝達抑制によるスキルス胃癌進展抑制と治療への応用 (課題番号:18591476) (研究代表者 井上 透)
  • 平成13~16年度 基盤研究(B) スキルス胃癌の腹膜播種性転移およびリンパ節転移の病態解明と治療 (課題番号:13470260) (研究代表者 平川弘聖)

その他の省庁研究補助金

  • 平成14~16年度 厚生科学研究費補助金(ヒトゲノム・再生医療等研究事業).国内樹立ヒト細胞系の状況調査と収集に関する研究
  • 平成9~15年度 厚生省がん研究助成金(松倉)班 胃癌の発生・進展に関わる要因の把握とその診療への応に関する研究

特許取得状況

  • 名称:スキルス性胃癌の治療剤、及び胃癌の予後の予測方法
    発明者: 八代正和, 平川弘聖, 笠島裕明、日野雅之、中前博久、中根孝彦
    権利者: 公立大学法人大阪市立大学、八代正和, 平川弘聖, 澤田鉄二
    出願番号: 特願2015-099228
    整理番号: 1356JP
    出願年月日: 平成27年 5月14日
  • 名称:プロスタグランジンD2合成酵素を利用した消化器癌治療剤
    発明者: 八代正和, 平川弘聖, 福岡達成
    種類: 特願2013-268465、PCT/JP2007/59986
    出願年月日: 2018年 1月26日
    特許第6278391号
  • 名称:癌患者の腹膜播種転移の可能性を判定するための検査方法、及び検査キット
    発明者: 八代正和,、大平雅一、三木友一朗
    出願番号: 特願2016-182130
    出願年月日: 平成28年 9月16日
    国内外の別: 国内特許
  • 名称:癌の罹患の有無の判別方法並びに癌の治療及び/又は予防のための医薬組成物
    発明者: 間野博行(東京大学)、上野敏秀(東京大学)、崔永林(東京大学)、八代正和
    出願番号: 特願2015-168169
    番号: P15-0166
    出願年月日: 平成27年 8月27日
    国内外の別: 国内特許
  • 名称:TGF-βシグナル阻害剤と抗腫瘍剤の組み合せ使用
    発明者: 片岡一則:東京大学, 宮園浩平:東京大学, 狩野光伸:東京大学, 平川弘聖:大阪市立大学, 八代正和:大阪市立大学, 野出 學:京都薬科大学, Bae Younsoo:東京大学,西山伸宏:東京大学
    権利者: 科学技術振興機構
    種類: 国際特許
    整理番号: JP2006-317593 特願2006-24843、特願2006-24845
    出願年月日: 2006年 8月30日
    国内外の別: 国際特許
  • 名称:プライマー、腫瘍マーカーおよび癌の検出方法
    発明者: 八代正和, 平川弘聖, 澤田鉄二
    権利者: 財団法人大阪産業振興機構、八代正和, 平川弘聖, 澤田鉄二
    種類: 国際特許C12N 15/09
    整理番号: PCT/JP2007/59986
    出願年月日: 2007年 5月15日
    国内外の別: 国内特許

大阪市立大学大学院医学研究科

癌分子病態制御学

〒545-8585 大阪市阿倍野区旭町1-4-3

E-mail (秘書): tsuda.akiko[at]med.osaka-cu.ac.jp

Molecular Oncology and Therapeutics

Graduate School of Medicine, Osaka City University

〒545-8585 1-4-3 Asahi-machi, Abeno-ku, Osaka-City, Osaka, JAPAN

E-mail (Secretary): tsuda.akiko[at]med.osaka-cu.ac.jp

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